2023年8月29日，清华大学药学院何伟等团队联合复旦大学基础医学院陆路团队研发的木瓜蛋白酶样蛋白酶(Papain-Like Protease，简称PLpro)小分子抑制剂HL-21获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，成为全球首款进入临床开发的PLpro抑制剂药物。

       山东欣博药物研究有限公司药物安全评价研究中心（以下简称：山东欣博）承担了HL-21的临床前安全性研究，助力其获得临床试验许可。

       清华大学团队采用基于片段的药物发现和基于结构的药物设计策略，运用新型PLpro活性探针技术，发现了一类结构新颖、高活性、高选择性的PLpro小分子抑制剂。HL-21展现了高亲和力、高酶活抑制活性和对多种冠状病毒株（如SARS-COV-2、HCoV-OC43、HCOV-229E、HCOV-NL63等）细胞感染的高抑制活性以及动物感染模型上的药效，并在剂量、安全性、成本和潜在应用场景等方面展示了诸多优势。

       作为不同于Mpro（主水解酶）和RdRp（RNA聚合酶）的抗冠状病毒药物靶点，PLpro不仅在冠状病毒复制中发挥重要功能，也在其逃避宿主免疫、引发宿主额外炎症等方面扮演重要角色。靶向PLpro的药物可能兼具抗病毒和抗炎的双重效应，有望克服Mpro或RdRP抑制剂药物的一些疗效局限，为人类更好抵御冠状病毒的威胁提供科学方法。